審評報告全文公開|多孔鉭骨填充材料

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基本信息(申請人名稱,申請人住所,生產地址)

產品審評摘要(產品概述,臨床前研究摘要,臨床評價摘要,風險分析及說明書提示)

綜合評價意見

基本信息

申請人名稱：重慶潤澤醫藥有限公司

申請人住所：重慶市渝北區勤業路9號

生產地址：重慶市渝北區勤業路9號

產品審評摘要

一、產品概述

（一）產品結構及組成

該產品由符合ISO13782標準要求的純鉭材料燒結制成，多孔結構，由棒、塊、顆粒組成。

（二）產品適用范圍

棒單獨使用，適用于Ⅰ期或Ⅱ期股骨頭壞死保髖手術中的松質骨缺損填充；塊和顆粒與自體骨共用，匹配堅強固定器械，適用于四肢非承重部位的腔隙性松質骨缺損填充。

（三）型號/規格

型號：多孔鉭骨填充棒：TaBw01;

多孔鉭骨填充塊：TaKC01、TaKY01、TaKYX01;多孔鉭骨填充顆粒：TaKLS01、TaKLM01、TaKLL01。不同型號對應的規格如下：

表1--多孔鉭骨填充棒型號、規格

表2--多孔鉭骨填充塊型號、規格

表3--多孔鉭骨填充顆粒型號、規格

（四）作用機理

1．三維連通的多孔結構與人體骨組織結構相似，為骨組織的生長提供了結構保障。

2．產品的植入早期力學性能支撐缺損的空間外部輪廓，實現填充功能。隨著植入時間的增加，骨組織長入的完成，使骨缺損的修復效果得到強化。

二、臨床前研究摘要

（一）產品性能研究

申報產品主要從孔隙性能、力學性能、元素含量等方面進行性能研究。產品中元素含量經元素分析儀及電感耦合等離子體光譜儀進行測定；產品的力學性能由疲勞試驗機進行測定；產品的孔隙性能按國家標準《外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法》中的試驗方法，利用工業CT對孔隙率、孔徑等指標進行檢測。

1.孔隙性能分析

（1）孔隙率分析

在同種CT檢測分析條件下，對申報樣品分別進行5次孔隙率計算，其相對標準偏差（RSD）均小于2%。在同種檢測分析條件下，對申報樣品分別進行5次孔隙率檢測值均值與理論值的比較，分析其準確度，其相對標準偏差（RSD）均小于2%，表明該方法檢測結果是可接受的。

（2）孔徑分析

經CT檢測獲得產品內部0-1mm內不同孔徑范圍孔隙的統計分布趨勢，孔隙平均直徑分別為478μm。

（3）開孔率分析

經CT檢測后獲得產品開孔率的檢測值。

2.力學性能分析

通過疲勞試驗機測量產品的抗壓強度和彎曲強度，研究孔隙度對多孔鉭主要力學性能參數的影響，及多孔鉭與人體骨組織力學性能的比較。

（1）產品抗壓強度和彈性模量由不同孔隙率的試樣進行抗壓性能對比分析。實驗數據表明，隨孔隙率增加，樣品的抗壓強度和彈性模量均降低，試樣抵抗變形的能力減弱。

（2）產品彎曲強度由不同孔隙率的試樣進行抗彎性能對比分析。實驗數據表明，隨產品孔隙率的增加，彎曲強度不斷下降。原因是由于隨著孔隙率的增加，鉭顆粒與顆粒之間結合的幾率減少，結合強度變低，導致材料彎曲強度不斷降低。

（3）產品的疲勞性能選用壓縮—壓縮疲勞的方式。檢測采用的標準為ISO14801，選用壓縮單向載荷，載荷在標稱峰值和10%標稱峰值之間呈正弦曲線變化，載荷頻率為15HZ。實驗數據表明：隨著測試壓力減小耐疲勞壓縮次數增加趨勢，符合理論規律。

（4）摩擦性能分析選用已上市骨小梁鉭金屬產品為對照組，測試樣品分別按照試驗要求制備出不同的規格形狀。按標準ASTMD4518中斜面儀的方式檢測材料的摩擦系數，選用新鮮牛骨作為試驗的摩擦材料，松質骨制備成基底，皮質骨制備成滑塊，試驗過程中滑塊的速度為1.5°每秒。試驗數據表明，多孔鉭和骨小梁金屬與松質骨的摩擦系數高于松質骨與皮質骨的摩擦系數，并且試驗組摩擦系數略高于對照組。植入材料的摩擦系數高有利于早期穩定及與自體骨和外周軟組織的附著力，有利于植入產品的成功率。

3.非金屬元素含量特點

該產品暴露在空氣中能夠吸收氫、氧、氮等氣體，表面生成具有抗腐蝕能力的鈍化氧化膜。多孔化提高了材料的比表面積，孔隙度的增加提高了材料的氧含量。燒結多孔鉭材料的氧含量由材料本身的氧含量、氧化膜以及表面吸附氣體中的氧含量三個部分組成，其中材料本身的氧含量與剛燒結出爐時的氧含量一致。同理，其他非金屬元素的含量也由這三部分組成。

（二）生物相容性

按照GB/T16886的相關規范完成了細胞毒試驗、皮內刺激試驗、致敏試驗、急性全身毒性試驗、Ames試驗、TK基因突變試驗、染色體畸變試驗、亞慢性毒性試驗、植入試驗、溶血試驗、熱原試驗等試驗研究，各項試驗目的、方法及結果與常規骨科植入物金屬材料相比，均無明顯差異，該產品的生物相容性滿足GB/T16886對植入性器械的相關要求。

（三）滅菌

該產品為非滅菌包裝。

（四）產品有效期和包裝材料

該產品的有效期為包裝有效期，該產品內包裝由透析紙和蓋材兩部分組成，按照《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》，對貨架有效期進行驗證，確定產品有效期為5年。

（五）動物研究

1.推出力強度實驗

以新鮮牛骨制造不同的骨缺損模型，填充不同規格多孔骨填充材料，進行推出力的檢測，判斷產品與骨組織早期的結合強度。推出力結果證明隨著填充塊的增加推出力呈現增大趨勢，產品的填充能夠穩固骨缺損部位，并起到早期支撐的作用。推出力強度表明產品與骨組織之間具有一定的結合強度。

2.兔股骨骨缺損植入實驗

通過兔股骨髁上骨缺損植入模型，硬組織切片觀察結果顯示產品與骨組織緊密接觸。8至12周產品表面和孔隙內已長滿新生骨組織，新生骨小梁已發育成熟并與材料直接接觸，呈交織狀平行排列覆蓋于材料表面并填入孔隙。鉭與骨形成較為牢固的鉭-骨直接結合，界面無軟組織間隔，新生骨與宿主骨融為一體。

3.兔橈骨骨缺損植入實驗

通過制備兔橈骨節段性骨缺損模型，植入產品。術后大體觀察表明術后16w材料表面被一層骨樣組織包裹，界面與宿主骨結合牢固，材料孔隙大部分被骨樣組織填充，界面結合較牢固。HE染色顯示最終形成成熟骨性骨梁。硬組織切片顯示，術后16w新生骨已充滿產品孔洞大部分，并與孔洞壁緊密結合，孔洞內仍可見纖維及血管。掃描電鏡顯示，多孔表面最終被粗大致密的骨膠原及不規則骨組織完全覆蓋，孔隙消失。Micro-CT掃描及三維重建顯示，術后16周Micro-CT橫斷面、冠狀面掃描及三維重建圖像可見各組材料與骨界面、周圍表面孔隙內均有骨組織生長，界面骨結合牢固，材料均未出現斷裂，材料內部均有新生骨痂生成，并向缺損中心延伸。

4.兔豎脊肌植入實驗

將產品與同等數量及等體積的多孔鈦對照。硬組織切片顯示，12w兩組材料周圍纖維包膜變薄，細胞及小血管均明顯減少，膠原纖維增多，束狀排列，整齊，組間差異有統計學意義。掃描電鏡顯示12w時兩組材料孔隙內形成廣泛的肌纖維重疊、融合，內生性長入，產品孔隙內肌纖維長入量明顯多于對照組。

5.兔髕腱植入實驗

通過兔髕腱內植入，以多孔鈦作為對照，大體觀察見產品與宿主肌腱結合緊密。光鏡觀察對照組材料周圍包膜較試驗組更疏松且更厚。掃描電鏡顯示兩組材料孔隙內均充滿了肌腱纖維，與孔壁結合緊密，無縫隙存在。硬組織切片顯示12w時試驗組表面和孔隙內長滿新生肌腱，肌腱纖維呈束狀排列，小血管及細胞成分減少，肌腱膠原纖維-多孔鉭緊密融合于一體。

6.兔軟骨及軟骨下骨缺損植入實驗

制備兔關節軟骨及軟骨下骨缺損模型，對照組鉆孔，不植入材料。術后大體觀察顯示16周缺損部位逐漸被新生軟骨組織完全覆蓋，表面平整光滑。掃描電鏡顯示術后16w材料表面逐漸出現較多鈣鹽沉積，新生軟骨及成骨細胞連接成片狀，細胞外基質逐漸覆蓋多孔鉭表面，孔隙內出現新生骨組織長入。硬組織切片顯示，術后16w多孔鉭表面緊密附著新生骨組織，無纖維包囊，骨小梁向多孔鉭孔隙內生長，并與周圍皮質骨相連，軟骨缺損區域已完全被新生軟骨組織覆蓋，新生軟骨組織與多孔鉭結合緊密，與周圍正常軟骨組織結合在一起。Micro-CT掃描及三維重建顯示術后16w多孔鉭與周圍宿主骨形成了良好的整合。

7.犬骨缺損植入實驗

多孔鉭-骨組織CT掃描顯示植入6個月后材料與骨組織緊密接觸，骨組織沿鉭棒向骨髓腔內生長，骨組織的內生長已深入多孔鉭棒內部，同時在實體鉭棒和多孔鉭棒外包裹鉭棒生長。硬組織切片顯示材料與骨組織緊密接觸，鉭-宿主骨界面骨組織長滿材料表面及內部孔隙，與皮質骨接觸部分被新生骨組織緊密包裹。鉭與骨形成較為牢固的鉭-骨直接結合，界面無軟組織間隔。同時骨組織隨鉭棒從皮質骨表面向骨髓腔內生長。推出力性能顯示植入6個月時多孔鉭棒推出力大于實體鉭棒，3個月多孔鉭棒樣品均值小于6個月推出力均值。

三、臨床評價摘要

由于該產品已列入《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》中，因此，采取了與已獲準境內注冊醫療器械進行等同性對比并分析臨床結論外延性的系統評價方法，完成了臨床評價，并提供了支持性資料；同時，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》，注冊申請人也進行了單組目標值法的前瞻性、多中心臨床試驗，補充強化了系統性臨床評價的證據強度。

（一）單組目標值法的前瞻性、多中心臨床試驗

1．臨床試驗目的

評價多孔鉭骨填充材料在股骨頭壞死治療中的安全性及有效性。

2．臨床試驗設計

該研究為運用單組目標值法的前瞻性、多中心臨床試驗，通過已上市骨小梁鉭金屬公開發表的臨床研究數據設立目標值，進行臨床試驗，以確認產品的臨床有效性及安全性。

3．評價指標

主要評價指標：術后6個月隨訪時的關節存活率。次要評價指標：其他各隨訪時間點的關節存活率，各隨訪時間點的影像學檢查結果、Harris關節功能評分結果等，以及評價生活質量的SF-36量表。

4．統計學設計

原方案設計為：根據參考文獻中臨床研究數據，結合目前的臨床實踐經驗，以97.8%為靶值，目標值90%，統計學檢驗的顯著性水平雙側5%，把握度80%，10%脫落率，按總體正態分布估計,該研究預計入選患者94例。

本研究在完成48例時終止了臨床試驗，并進入統計分析。根據該研究原預計入選患者94例屬于提前終止試驗。其理由為：①在試驗進行過程中，發布了《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》，而本產品進入了該目錄；②由于本試驗以97.8%為靶值，目標值90%，因此嚴格意義上滿足二項分布的條件，按PASS軟件重新估計樣本含量為46例。根據以上理由，在病例數達到48例時,提前終止試驗,進行數據庫鎖定和統計工作,分析主要評價指標可信區間下限及其可達到的檢驗水平。

5．臨床試驗情況

期中分析時，該研究共入組病例48例，其中46例進行療效分析，全部病例納入安全性分析。

6．基于樣本含量重新估計的統計分析結果

該試驗最終進入統計分析的46例病人術后6個月的關節存活率為100%，極高的預設有效率的標準誤非近似正態分布；按期中分析的思想，階段性數據統計時可判定,在顯著性水平0.017（整體α/3）和把握度80%檢驗水平的要求下，可信區間下限超過了預設目標值。

7．基于原方案的統計推測

同時，在成功率先驗假設100%的情況下，基于80%以上把握度進行容忍失敗例數推測，后驗失敗的概率為小概率事件，原預定檢驗結果表現顯著性的可能性極大。

8．臨床試驗結論

該試驗通過階段性單臂臨床試驗數據的分析，在調整I類錯誤膨脹后更嚴格的檢驗水平下，按照可信區間估計方法，可觀察到產品的有效性和安全性仍然滿足預設的臨床應用要求,與《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》的適用范圍一致。

（二）基于醫療器械等同性及自身臨床數據進行的臨床試驗結論外延性評價

結合自身臨床試驗數據及同類已上市多孔鉭產品臨床數據作為先驗信息，系統評價了其它已上市非金屬多孔骨填充產品與多孔鉭骨填充產品在有效性和安全性方面臨床價值的一致性，通過量化meta分析及定性薈萃分析，論證了臨床研究結論對其它申報型號（塊和顆粒）及股骨頭外四肢適用部位的外延性。

1．定量評價結果

定量分析納入的文獻具有相同的結局指標，對納入的研究進行了質量評價，大部分試驗數據是隨機對照臨床試驗，數據較完整，按Cochrane質量評價體系進行評價，數據質量較高。

定量分析的主要指標為治療優良率。在meta分析時，對OR值進行合并，即總結試驗組相對于對照組的風險比值比。次要指標為VAS疼痛評分、Harris評分、Hams評分、愈合率和不良反應等。

主要療效指標meta分析納入565病例進行定量分析，其中試驗組為非致密形態人工骨相關材料進行植入治療，對照干預措施包括手術、藥物治療或其他植入治療。結果顯示，合并OR值為0.31，P＜0.05，認為合并OR值有統計學意義，即非致密性人工骨植入治療有效?？梢耘卸?，非致密形態人工骨填充材料進行植入治療，其治療風險是其他治療方式（手術、藥物治療或其他植入治療）的0.31倍。Egger’s線性回歸法分析提示無明顯發表偏移。此外，研究通過逐一剔除納入研究進行敏感性分析，合并效應量OR值未見明顯改變，表明分析結果穩定可靠。

基于兩組比較，Harris評分分析納入文獻及該產品自身臨床試驗數據進行定量分析，樣本量為275例，其中試驗組為非致密形態人工骨填充材料（包括多孔鉭填充材料）進行植入治療，對照干預措施包括手術、藥物治療或其他植入治療，結果顯示，合并均數差值為6.28，P＜0.05，認為差異有統計學意義，即骨填充植入治療組較對照組Harris評分顯著增加。研究通過逐一剔除納入研究進行敏感性分析，合并效應量OR值未見明顯改變，表明分析結果穩定可靠。

基于治療前后HARRIS評分的META分析，納入文獻數據進行治療前、后meta分析，共包括655例病患。結果顯示，合并均數差值為18.39，P＜0.05，認為差異有統計學意義，即經人工骨植入治療后Harris評分顯著增加。Egger’s線性回歸法分析提示無明顯發表偏移，通過敏感性分析結果穩定可靠。該產品自身臨床試驗病例Harris評分差值的區間估計值，與META分析結果比較無統計學差異。

非致密形態人工骨治療前后VAS評分的META分析納入文獻中病例數據進行定量分析，共175名患者接收治療，結果顯示，合并均數差值為-2.99，P＜0.05，認為差異有統計學意義，即人工骨植入治療后VAS評分顯著減小。通過逐一剔除納入研究進行敏感性分析，合并效應量OR值未見明顯改變，表明分析結果穩定可靠。

2．定性評價結果

在量化分析該產品在股骨頭部位與其它已上市非致密形態人工骨填充材料（包括多孔鉭填充材料）臨床一致性的基礎上，對無對照組及結局指標完全不同的其它四肢松質骨缺損填充的臨床研究，進行定性分析。從分析結果上可以得到，有96.30%的研究認為非致密形態人工骨相關材料進行植入治療結果有效，并具有良好的愈合效果。不良事件中較常見的是軟組織炎癥和疼痛。

綜上，通過系統評價和薈萃分析，可認為非致密形態人工骨填充材料（包括多孔鉭填充材料）進行四肢非承重部位腔隙性松質骨缺損植入治療的臨床效果明顯，該產品與已上市骨填充產品在有效性和安全性方面的臨床價值具有一致性，結合該產品大量動物植入試驗結果，可判定臨床試驗外型號規格及適用部位的臨床預期為良好。

四、風險分析及說明書提示

（一）明確的產品適用范圍

棒單獨使用，適用于Ⅰ期或Ⅱ期股骨頭壞死保髖手術中的松質骨缺損填充；塊和顆粒與自體骨共用，匹配堅強固定器械，適用于四肢非承重部位的腔隙性松質骨缺損填充。

（二）警示及注意事項

1.警示：本產品為一次性使用產品，請在使用前，檢查產品包裝的完整性及產品是否損壞，避免用于預期有絕對拉伸應力的部位。

2.注意事項：

(1)產品的植入過程和條件應符合衛計委相應的技術管理規范。

(2)其他配合使用的植入物材料應與本產品相容，避免出現電偶腐蝕或其他反應。

(3)手術醫生應熟悉產品植入技術，熟練使用相關手術器械。

3.

術前——

醫生：

1、醫生在術前應對患者進行評估，根據患者體重、職業、活動強度、精神狀況、對異物是否過敏、病程病情等情況判定其是否適合使用本產品；

2、應根據患者自身情況，選擇適用的型號規格，手術前須備齊不同型號規格的產品；

3、醫生在術前應使患者全面了解產品和手術的風險和局限性，以及遵醫囑的重要性;

4、術前應檢查包裝完好性，并明確其滅菌狀態。手術過程中出現損壞的植入物，不可繼續使用。

患者：

1、與醫生溝通手術前注意事項;

2、按照醫生要求準備手術。

術中——

醫生：

1、嚴格按照產品的操作說明進行手術;

2、使用過程中注意保持材料的無菌狀態;

3、安裝產品時，注意力度，以免損壞材料;

4、除非設計允許及技術手冊上明確說明，不得以任何方式加工或改變植入物，避免對產品外形進行修正、彎曲、切刻或劃傷，以防產品失效。

患者：

積極配合醫生手術。

術后——

醫生：

1、將材料的名稱、關鍵性技術參數等信息以及與使用質量安全密切相關的必要信息記載到病歷等相關記錄中。

2、加強術后的管理，實時掌握病人的手術部位身體及材料變化情況。

3、對患者日常行為進行合理建議。

4、對于取出的材料，需嚴格按照醫院植入材料管理規范進行管理，并做好記錄。

患者：

1、患者應在醫生指導下進行術后限制性活動，防止術后過度活動或負重可能造成的產品失效及并發癥。

2、對于身體的任何不良反應，請及時與醫生聯系。

（三）禁忌癥

1.明顯的局部或全身嚴重感染；

2.可能導致術后護理期間出現難以接受的固定失敗或并發癥風險的任何精神或神經肌肉疾患(相對禁忌癥)；

3.妊娠(相對禁忌癥)；

4.手術部位沒有足夠組織覆蓋的患者；

5.明確的或懷疑對產品所用金屬、高分子材料或異物過敏；

6.骨質疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低(相對禁忌癥)；

7.系統性或代謝性疾??；

8.患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規全麻手術禁忌癥；

9.會導致植入物固定失敗或者植入物本身因負荷過重而損壞的肥胖癥；

10.患者不愿意或無能力遵循術后療法和/或康復方案的指示；

11.精神疾病、藥物濫用或酗酒；吸煙患者；

12.由于疾病、感染或以往的手術操作而影響現存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合；

13.長期服用影響骨、軟組織愈合的藥物（如類固醇，除外甲潑尼龍）。

(四)綜合風險受益評價

各種原因導致的骨缺損是臨床常見疾病，植骨填充是基本治療方法，植骨材料選擇是植骨成功與否的重要影響因素。自體骨做為最好的植骨材料是評定植骨效果的金標準，但存在供骨區感染、供骨量不足及缺乏力學支撐等諸多弊端。多孔鉭金屬以其低彈性模量和與人骨接近的多孔結構，為骨重建提供了新的植骨材料。與傳統的植入材料相比，多孔鉭在抗腐蝕性、摩擦系數、彈性模量、機械強度方面有更穩定的控制和更好的表現；同時其高孔隙率對于細胞粘附增殖以及促進纖維和骨組織向內生長也較為有利，由于細胞可以在相互連通的孔隙內自由地進行物質交換，具有一定的促組織內生性和骨傳導性，實現骨缺損區域結構與力學生理性重建的目的。

申報產品包括兩大類：

1.多孔鉭棒：適用于Ⅰ期或Ⅱ期股骨頭壞死保髖手術中的松質骨缺損填充；

2.多孔鉭塊、顆粒：與自體骨、同種異體骨或人工骨共用，匹配堅強固定器械，適用于四肢非承重部位的腔隙性松質骨缺損填充。

具體評估如下：

1.受益評估

（1）股骨頭壞死多孔鉭棒植入

創傷、激素廣泛應用及酗酒等原因導致的股骨頭壞死發病率呈逐年上升趨勢，其發生人群以青壯年居多。如不能在股骨頭壞死早期進行有效的治療干預，病情將逐漸進展，由于股骨頭骨質結構破壞，承重支撐能力下降，股骨頭將發生軟骨塌陷，繼發髖關節骨性關節炎而導致嚴重疼痛和活動障礙，而被迫進行人工關節置換。通過早期干預，重建去除壞死骨組織后股骨頭骨缺損區域骨結構及力學支撐性能，是保留髖關節或延緩人工關節置換的關鍵因素。

多孔鉭骨填充材料具有良好生物相容性及與骨類似的多孔結構，有利于宿主骨長入，其彈性模量和骨相近,可降低應力遮擋。截至目前，全球僅有一家美國公司的多孔鉭填充材料。鑒于其充分的臨床證據，用于四肢骨填充的鉭填充棒已納入《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》。

申報產品通過創新的燒結工藝，在材料微觀結構、力學性能方面不劣于以上市多孔鉭產品。通過對申報產品的前瞻性臨床試驗結果進行統計學分析，其臨床安全性和有效性能達到已上市多孔鉭填充棒產品的臨床表現。

（2）四肢腔隙性松質骨缺損多孔鉭塊、顆粒植入

創傷、感染、腫瘤等原因導致四肢腔隙性骨缺損需植骨修復，用于四肢骨填充的鉭填充塊已經納入《免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄》。通過系統評價其它已上市非金屬多孔骨填充產品與多孔鉭骨填充產品在有效性和安全性方面的臨床價值的一致性（詳見“三、臨床評價摘要”），經量化meta分析及定性薈萃分析（包含產品自身臨床試驗數據），根據缺損形狀及程度，選擇多孔鉭顆粒做為植骨材料填充四肢腔隙性松質骨缺損，與患者自體骨接觸，預期可以發揮與股骨頭壞死多孔鉭棒及其他非金屬多孔骨填充材料相同的填充效果，有利于骨缺損修復重建。

同時，該產品可以在技術性能、臨床效果非劣于已上市同類產品的同時，給臨床治療提供更多備選產品。

2.風險評估

由于疾病特點、手術類型及個體差異，存在或可能發生相關不良反應及風險，主要表現為以下方面:

（1）疾病風險由于導致股骨頭壞死及骨缺損疾病特點不同，其發病機

制有些目前尚不完全清楚，申報產品作為骨填充材料雖然在骨重建過程中發揮重要作用，但尚不能完全解決原始病因。因此，不能徹底阻止原始誘發疾病的進一步進展。臨床研究表明，早期股骨頭壞死仍有部分患者（3年及5年隨訪，治療無效率在10%—20%）無法避免股骨頭壞死進展過程而最終需要人工髖關節置換，即使保髖術后6個月也有2.2%關節置換率。Meta分析的量化系統評價中，治療前后關節功能評分差值與疼痛評分差值的較大異質性（I2＞52%），也提示了病因和病情基線風險的影響。對四肢非承重部位腔隙性松質骨缺損而言，由于缺損程度、感染、局部組織環境不同，即使應用金標準的自體骨植骨也存在部分患者骨不愈合風險，多孔鉭顆粒也存在同樣風險。系統評價也受限于結局指標的較大差別而做出定性分析，仍有近4%研究無法認為治療效果有效。

定性系統評價結果也提示，通過改進植入技術，包括結合自體骨移植、混合骨髓間充質干細胞、髓芯減壓、改善局部供血、有效的內外固定等技術，可進一步提高治療效果，降低風險的發生。

（2）手術風險

任何有創手術都會面臨相關手術風險，這與手術可能發生的不可預測因素、手術技術及個體病情差異有關，從目前上市的多孔鉭產品臨床報道上主要表現為：植入物位置不良，植入物松動、斷裂、感染、異物反應及過敏等，通過對手術操作者規范化培訓，不斷提高手術技能及嚴格掌握手術適應證，可最大限度減少相關風險。

3.其它影響因素評估

患者依從性在很大程度上影響治療效果，包括手術后過度活動、過早負重、吸煙、飲食所導致的營養不良等，通過制定合理康復計劃，做好患者宣教，提高患者認知，以控制該風險。

該產品為長期植入物，鑒于疾病、手術和病患造成的客觀上的基線風險的不確定性，上市前前瞻性臨床研究數據及回顧性系統評價結論，尚不能確立產品植入后的長期臨床治療效果。與其他長期植入物一樣，需在上市后持續收集相關的長期的真實世界臨床數據，并設定長期評價指標以進行各亞組的多因素分析。

4.受益-風險的確定

綜合分析，多孔鉭骨填充材料具有組織內生長特性，同時具有與人骨接近的彈性模量，大量動物實驗研究及臨床應用數據的系統分析表明，盡管存在前述的一些來自疾病、手術和患者的不確定風險因素，但風險要素已經被識別，并可以通過采取相應控制措施降低至可接受范圍，或進行規避。前瞻性臨床試驗與系統評價均表明，該產品在非金屬多孔骨填充材料之外，能提供一種安全有效的骨缺損填充方式，在解決患者自體骨供骨區感染、供骨量不足的同時，在植入早期提供一定的力學支撐，植入遠期實現一定程度的組織內生和骨傳導。同時，該產品能開啟市面上同類產品間的競爭，提供更多臨床選擇，有望降低治療成本。

綜上所述，多孔鉭骨填充材料的臨床使用受益大于風險。